Krogh's principle

August Krogh 因發現為血管在運動時的調節機轉而榮獲1920年諾貝爾生理學獎。而這個機轉的發現為組織學、生理學、病理學及臨床醫學奠定了重要的里程碑。除了在學理研究上的貢獻，克羅伊亦在許多方面上展露了他過人的才華。
1929年Krogh曾說了下面一段影響深遠的話，「For a large number of problems there will be some animal of choice, or a few such animal, on which it can be most conveniently studied」(一個科學上的難題，總有合適的動物可供實驗研究)。
發現Kerbs cycle的Hans Krebs將這句名言稱為Krogh's principle。v“rogh's principle”建議我們要尋找某種合適的實驗動物來研究一個科學的難題。

生物研究使用實驗生物，這些年來，酵母菌、線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠已成為大家公認的模式生物，這可以從Nature 以及Science期刊大部分論文都不出這幾種模式生物的研究看出端倪。許多著名的癌症研究機構都以果蠅為研究對象。在我們來看，果蠅跟癌症再怎麼也扯不上關係。事實上，癌症其實是生長與發育失控的結果，而只有從果蠅這種簡單的生物我們才能去解析生長與發育的原理，從而了解癌症不正常的生長與發育，尋求控制的方法。這樣的思考邏輯對我們一向以為“癌症研究就該從癌症病人直接切入”的臨床研究者，實在有點匪夷所思，而這也是我們的研究總是只能及於表象，無法深入的原因。
然而在今日“基因體”科學的時代，Krogh's principle有了更新的詮釋。針對一個生物醫學的研究課題，學者必須對一種以上的模式生物去觀察、研究與實驗，然後將不同模式生物所提供的資訊，互相比較對照，以求得單一種模式生物無法提供的資訊。

參與歷史？

年輕的時侯當兵時，和同梯的聊天，反正這樣子日子比較好過，他提出一個觀點:如果一生有幸參與一件歷史事件那一定會不一樣！
後來我出國留學巴黎，名符其實的國際城市﹔而且海明威曾說:（如果你夠幸運，在年輕時待過巴黎，那麼巴黎將永遠跟著你，因為巴黎是一席流動的饗宴！）所以有幸目睹一些國際事件。
記得八月的某一天早晨起床，下意識的把電視打開，電視播新聞快報說英國黛安娜王妃車禍身亡(和愛蜜莉的異想世界場景一樣)...後來我還跑去看那地下道的第十三根柱子，果然有被擦撞的痕跡...

密特朗得癌症死亡，在巴黎聖母院辦告別式，各國政要都來了，美國科林頓總統也來;那時我在聖哲曼大道等二十四路公車，眼看科林頓的凱迪拉克車，從我前面不到二十公尺的地方開過去，事實上他們不流行封路式的交通管制，反而是出動交警騎摩托車在週圍，把其他車子趕到旁邊去，有點像船舷破水...

有一次到老留學生家裡去，不期而遇盧修一先生，他笑咪咪的獨自在一角，容光不錯... 但後來才知道那時他已經因肺症切掉一邊的肺，可惜沒和他合照留下歷史紀錄...

或許歷史就是 "白頭宮女話天寶"

"寥落古行宮，宮花寂寞紅。白頭宮女在，閒話說玄宗。”

我賭他得諾貝爾獎!

當媒體一窩瘋把他捧成終結癌症的英雄時，他中肯誠實的態度，著實讓人更敬重他。

講述的也是新一代科學理論觀念在經過種種努力以及研究的過程中所遭遇到的困難。佛克曼醫生是超強的外科醫生，也是一位不願意墨守成規的研究者，他開創了治療癌症的嶄新領域，以阻斷血管新生的方式，在以外科手術、化療為主的癌症治療當中提供了另一種可能更具潛力的治療方法，其中佛克曼醫生最讓人尊重的原因之一，在於他實事求是的態度，他最著名的言論是”如果你患癌症，而且你是一隻小鼠，我們就能治癒你。＂

本實驗室的指定讀物: "佛克曼醫生的戰爭"










(取材自 "Circulation" 醫誌,1998年8月4日出版)

哈佛大學及波士頓兒童醫院福克曼醫師，經過了三十餘年的醫學研究，卓然有成，事經紐約時報之採訪報導，一鳴驚人，世界聞名，預測其成果可能是廿一世紀科學家希望將心臟病及癌症在高占十大死亡原因的第一(心病），第二(癌症)兩個元兇剔除的最強剋星。

　福克曼醫師告訴「循環醫誌」Circulation的採訪者說，他研究的目標就是要解開「血管新生」之謎。福克曼與他的共同研究者貝克醫師卅餘年前在美國海軍研究所研究實驗白鼠甲狀腺癌時，發現癌塊若無血液供應，便會自然萎縮消除，因此，福克曼大膽的假設「無血液供應則癌不能生長」的理論，從此一大膽的假設經過卅餘年來埋頭苦研終於完成了今天的實驗證明。

　首先，他必須確定促成血管新生的基本蛋白質是什麼？歷經六年的生化純化研究，他終於在1984年確定了此一蛋白質名為「鹼性纖維元生長因子」(Basic Fibroblast Growth Factor)。此後，科學家們又隨此而確定了14種特殊蛋白質有此功能。它們都是「促進」血管新生。相反地，在1980年代，無人能找出「抑制」血管新生的特殊蛋白質。

　福克曼醫師終身研究之主題為「血管新生因素」。從正面看，「促進」血管新生可以救冠狀動脈梗塞，腦動脈阻塞，週邊動脈堵塞等等疾病。從反面看，「抑制」血管新生因素可以使癌塊縮小萎除。

因為癌塊的腫大及轉移，純需血管新生因素的促進，無論哪一種毒癌，都無法逃過血管新生此一機轉而長大、轉移、惡化。所以「抑制」血管新生因素是癌的剋星。此一研究若是成功，可以說是一石二鳥，而且一舉兩得，「心」「癌」絕症雙除，無怪乎其初步結果的動物實驗震撼醫界，爭相研發，以底於成。

　首先，福克曼在動物實驗中若使用促進血管新生因素，癌症便即腫大轉移。譬如乳癌的病人初發時只有一種「血管內皮細胞生長因素」，但是當乳癌發生轉移惡化時，癌腫便會產生4～6種血管新生因素。

　跟癌症相反的機轉是心臟病的治療，心臟病專家研究如何「促進」血管新生以治心肌缺氧；而癌症的研究是如何「抑制」血管新生而使癌組織餓死。

在1980年代，科學家在動物實驗中只能「促進」癌組織血管新生，但一直無法確定「抑制」血管新生的蛋白質。直到1990年代早期，科學家發現了一組有效抑制實驗動物癌症的血管新生蛋白質，福克曼稱其中最重要的二種為(一)血管新生阻斷劑(Angiostatin)，(二)內皮細胞阻斷劑 (Endostatin)。

　歐禮瑞醫師是福克曼醫師實驗室中一位年輕的研究醫師，他首先發現了血管新生阻斷劑，此一蛋白質可自然於體內產生。歐禮瑞的第一篇研究論文發表於1994年的「細胞」Cell醫誌中。在他們的動物研究中，沒有任何一種實驗白鼠的癌組織逃得過血管新生阻斷劑的抑制而不消退萎縮！

　福克曼醫師聲稱：將來治癌之道並不限於哪一種癌。除癌藥物不是作用在癌體上。新的治癌之法乃是斷絕其血液供應令其萎縮而死。此藥不像今日的化學治療，以毒攻毒，結果病人與癌玉石俱焚，同歸於盡。此藥無副作用，配足劑量拮抗癌本身之血管新生便可達治癒之目的，也不會跟其他的治療方法衝突。這種治癌方法，假以時日，一旦成功，其療法與以前完全不同，是一種全新的治癌方法。

福克曼說醫藥的創新往住令人難以預測！以前誰會想到纖細的內皮細胞(顯微鏡下才看得見)卻是最嚴格控制癌塊長大惡化的因素？目前，複合血管新生阻斷素與內皮細胞阻斷素幾乎可以完全消除實驗動物的癌症。

　福克曼認為這一切成果只能說是一種充滿了希望的期待。因為藥物對實驗白鼠有效卻不一定對人類同樣有效。尚待臨床人體試驗成功才能証實。當然，臨床試驗已經開始，盼這是最新醫學賜福廿一世紀人類最大的奇蹟！

　福克曼醫師雖非心臟病專家，但是他已經臨床証明心臟繞道手術後，注射促進血管新生因素可以增加病人心血管的生長，此論文已刊載於1998年2月24日的美國心臟學會「循環」及英國「自然」等最著名的醫誌中。

　哈佛大學的伊斯納醫師及康納爾大學的羅斯嘉醫師都曾使用一種血管新生蛋白質(VEGF)治療冠心病，雖然現在療效為時尚早，但是這也代表新的趨勢和治療的途徑。

　福克曼認為目前尚有若干重要的問題需要解決，例如臨床上究竟用純DNA注射，還是使用病毒轉帶基因
進入細胞較為有效？

　此外，心肌梗塞最主要的病理變化：血管硬化引發血脂瘤破裂及栓塞是否與血管新生因素有密切的關係？若然則其重要性不言可喻。許麥克醫師已在1998年的「循環」醫誌中發表研究的結果，以証明血管硬化及血瘤腫塊(plaque)與血管新生因素的病因關係。

　到目前為止，如果有人問福克曼醫師臨床的實效？他會告訴你現在「血管新生抑制素」加「內皮細胞抑制素」可以治癒任何實驗白鼠的癌症。但是人體的癌症尚待臨床試驗証明。實驗白鼠究竟與人類並不完全一樣！但是無疑的，此一新的發明對癌症與心臟病的治療的新趨勢，可能一石二鳥，正反相剋，已受到全世界科學家的重視與努力研討，希望為廿一世紀的人類健康帶來新的曙光及期望。

　福克曼醫師之研究譽滿全球。美國心臟學會之「循環」醫誌主編，兼德州大學醫學院內科主任及德州心臟研究所所長魏勒遜教授尊稱福克曼為「血管新生之父」(Father of Angiogenesis)。德州大學安徒生癌症中心細胞生物學主任菲特勒讚美福克曼為希望的燈塔，國家之寶，他具創見有機智而不怕失敗，終身研究最後獲得偉大的成功！

剃刀理論

奧卡姆剃刀（Occam's Razor, Ockham's Razor）是由14世紀邏輯學家、聖方濟各會修士奧卡姆的威廉（William of Occam）提出的一個原理: the simplest one is the most probable one (many explanations with the evidence)。意即 : 那個最簡單的解釋通常就是正確的答案。

另一個很有趣而且很迷人的概念是Goldberg, Rube 所提出。Goldberg 是美國漫畫家，其最受歡迎的作品是以滑稽筆調畫的各種設計得極為複雜乃至荒謬、但用途極為簡單的機械裝置及其他「發明」，他的名字因此成了「複雜而無用的發明」的同義語。


事實上，很多生命或生理現象几乎是Goldberg的運作模式，但解釋的方法卻是Occam's Razor。

歷史也是一樣， 歷史事件(event)並不是突然發生，而是孕釀、是共業、是潮流、是環環相扣，如Goldberg 的漫畫。決定歷史的走向，事後諸葛，無寧是Occam's Razor的作用，因為歷史是"人"的互動與主觀紀錄，同樣的，解釋人的行為可以用Morgan's canon ， 意即: the lowest level will work (what level a behavior controlled by nervous system)。如果能把一种行為解釋為低级的心理因素的结果，就不可解釋為高级的心理因素的结果。
所以，用心計較，終究是本能運作的結果，扯一堆謊，違背Occam's Razor， 需要更多的謊來圓前面一堆謊。