肥滋滋的問題

希望能從內分泌、營養、生理基礎研究，以新的想法與作法，整合魚類營養學者，解決鰻魚產業的實際問題。

鰻魚養殖堪稱台灣最大的水產養殖業，2006年產值約94億台幣，出口值佔水產品出口值的15﹪。依鰻為生計各行各業的人口約十萬人，因此「台灣鰻」產業對眾多生計有顯著的貢獻。雖然台灣鰻魚產業衰減，然而台灣鰻魚養殖不因此就淪為夕陽產業，反而持續地重視品質、安全、誠信、與品牌走出自己的困境；其中，鰻魚的品質與特殊風味和其高量油脂含量有關。

鰻魚在成長過程中堆積其體脂肪含量，可高達30-60%，學者曾提出脂肪堆積的臨界量，可能是使鰻魚發動生殖洄游的重要因素，已証明鰻魚所堆積的能量足夠其禁食、洄游4000-6000公里至產卵地產卵完成生殖。另一方面，鰻魚脂肪富含DHA (docosahexaenoic，二十二碳六烯酸)與EPA (eicosapentaenoic，二十碳五烯酸) 為優良健康食品。故鰻魚之特殊生活史，研究鰻魚脂肪合成、累積之機制與體脂肪能量之釋放，有其產業應用與基礎科學之價值。

哺乳動物的脂肪組織主要由脂肪細胞組成。哺乳動物在脂肪細胞中合成與儲存油脂，近年來脂肪細胞已被證明俱內分泌生理功能：分泌分泌瘦素(leptin)、adiponectin、resistin、和轉變雄性素（androgens）成雌性素（estrogens）的芳香酶(aromatase)，影響生物體能量代謝與生殖。在脂肪組織生長的早期，前脂肪細胞(pre-adipose cells)大量分化，造成脂肪細胞數目的增加；而脂肪的堆積是利用脂質生成(lipogenesis)與脂解作用(lipolysis)及脂肪酸氧化(fatty acid oxidation)兩者之間的平衡來做調控，此作用造成脂肪細胞體積的增加。故脂肪細胞數量與體積的增加，進而擴大脂肪能量累積。魚類不像哺乳動物在脂肪細胞中合成與儲存油脂，鰻魚肝臟為脂質之合成代謝部位，而鰻魚儲存油脂的脂肪細胞則分佈在肌肉纖維之間，腹腔中無脂肪體的構造。海水魚(海鱺，cobia)已証明其肌肉脂肪細胞在成長初期(體重在100-400克，一般成魚約8至10公斤)有顯著的增生，和哺乳動物脂肪細胞的增生模式類似。當哺乳動物需要儲存多餘的脂肪時，間葉幹細胞（mesenchymal stem cell）的細胞就會蛻變成前脂肪細胞（pre-adipocyte），然後再轉化為真正的脂肪細胞，此現象多發生在幼年期到青春期，成年後就停頓下來；但脂肪細胞的大小，則終生可變。在營養的調控作用中，高醣類飲食會刺激脂質生成；而多元不飽和脂肪酸(PUFA)和禁食則會抑制脂質生成。相關的荷爾蒙中，如生長激素、瘦體素會抑制脂肪生成，胰島素則會刺激脂肪生成。已證明多餘的脂肪(脂肪酸)影響脂肪細胞的分化，但脂肪酸如何藉由影響轉錄因子的表達來改變細胞功能？兩種可能為：一、藉由影響轉錄因子PPAR（peroxisome proliferators-activated receptors，過氧小體增生活化受體）家族; 二、藉由轉錄因子(如C/EBP，CCAAT/enhancer binding protein) 影響脂肪細胞分化。PPAR是核激素受體超家族的成員之一，是能量(脂肪)訊息的核內受器。PPAR因與其配體 (ligand) 結合的活性的不同，可分為 PPARα、PPARδ/和PPARγ，不同脂肪酸與PPARα或PPARγ的結合性不同。證據支持脂肪酸影響脂肪細胞分化及脂肪代謝主要經由PPARγ:　缺少PPARγ基因，祖細胞無法轉化為脂肪細胞。 PPARγ 和C/EBP 活化脂肪細胞特異基因表現，如脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase）、脂肪酸結合蛋白（fatty acid binding protein）、leptin 和adiponectin，而直接作用於脂肪生成作用的最後階段。脂肪酸或其代謝產物是PPARγ的配體，可直接增進刺激PPARγ的活性，或增加PPARγ mRNA的表達。相反的，脂肪分解與代謝則和PPARα有關，PPARα分別對肝、心肌組織及骨骼肌中脂肪之代謝有關，剔除PPARα的老鼠會出現脂肪調節基因（lipid regulatory genes）表現量降低、β-氧化作用減少以及較多的脂肪累積於肝和心肌組織中。故不同PPAR對能量代謝負責執行不同，甚至相反的作用。從脂肪的質來看，哺乳動物脂肪酸去飽和酶（fatty acid desaturase）為一種膜結合去飽和酶，主要功能為參與體內HUFA之生合成，產生花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA）。在PUFA合成過程中，特別是(n-3， n-6 PUFA)，δ-6去飽和轉化酶（delta-6 desaturase，D6D）是合成反應的限制因子，D6D的活性會受到很多因子的影響：胰島素、成長激素、發炎刺激物、過氧小體增生物，但最重要的是體內n-3，n-6 PUFA的缺乏。-5去飽和轉化酶（delta-5 desaturase，D5D）負責催化最後AA、EPA和DHA的產生。鰻魚脂肪富含DHA與EPA，一般而言，肉食性的海水魚類其脂肪酸去飽和酶(D6D，D5D)的活性不高，將植物油富含的PUFA 轉變成HUFA的能力不強；但黃豆油與油菜籽油可刺激黃金頭鯛D6D基因的表現，事實上斑馬魚的D6D同時具有D6D與D5D的活性。證據顯示剔PPAR  可刺激大白鼠肝臟D6D與D5D基因的表現，推測是經由PPAR  所引起的脂肪酸氧化，進而降低HUFA含量，PPAR感應HUFA含量降低而導致去飽和轉化酶的表現。但不知PPAR在魚類中是否有類似的效果，與在HUFA的合成路徑中所扮演的角色。脂肪組織生長，由脂肪細胞數量與體積的增加而造成，故脂肪組織需建立循環系統，血管內皮細胞成長因子 (VEGF， vascular endothelial cell growth factor)與血管成長因子 (Angpt-1，angiopoietin-1)已被證明與血管新生有關。PPAR 可影響VEGF的表現進而刺激或抑制血管新生，脂肪組織表現高量的VEGF ，而且VEGF的表現隨脂肪細胞的分化程度有顯著的升高。鰻魚的脂肪細胞並不構成組織，是以細胞叢(葡萄串狀)的方式分佈在肌肉纖維之間，鰻魚VEGF和脂肪細胞質與量的關係值得注意。
綜合以上，PPAR對脂肪的合成、累積與代謝、分解有相當重要的功能。

對魚類而言，不同的PPAR在不同的魚類（斑馬魚、海鱸魚、鱒魚、嘉臘、海鱺魚、鮭魚、比目魚、鯛魚）已被選殖或研究，證據顯示魚類PPARγ 的組織表現分佈比哺乳動物廣泛，而且對哺乳動物特異的PPARγ agonist對魚類的作用並不顯著；但是對PPAR對魚類脂肪細胞分化的影響或作用並不似哺乳類那麼清楚。

由鰻魚之特殊生活史與農業價值，研究鰻魚脂肪細胞分化、脂肪累積之機制與體脂肪能量之釋放，有其迫切之需要。本實驗室已選殖鰻魚 PPARγ、PPARα、Ddx5 (DEAD box polypeptide 5，p68；證明參與小鼠脂肪細胞分化)、leptin、RXR (retinoid X receptor，和PPAR形成異雙體結合到啟始子的對應DNA序列) 、VEGF、Angpt-1等基因片段與鰻魚細胞培養系統，擬從此基礎，繼續選殖脂肪細胞分化相關基因，研究鰻魚生長、脂肪合成、能量累積和內分泌與生殖的關係。