Venousization enables angiogenesis in the absence of VEGFR signalling （靜脈化使血管能在缺乏 VEGFR 信號的情況下生成）

Nature：血管也会“改换门庭”，切断VEGF信号，它们另辟蹊径继续生长

1. https://www.nature.com/articles/s41586-026-11224-w

科学家们通过研究发现，内皮细胞即便完全失去VEGFR2，也能存活、增殖，并参与构建血管网络。它们靠的不是硬扛，而是“改换门庭”—逐步获得静脉内皮细胞的特征，走上一条不依赖VEGF的替代生长路线。

以VEGF及其主要受体VEGFR2为靶点的抗血管生成疗法是肿瘤治疗中应用最广泛的抗体策略之一，这类药物试图切断肿瘤的“粮道”，让它长不出新血管、得不到氧气和养分。然而临床上，血管对anti-VEGF治疗产生耐药的现象屡有报道—肿瘤总能找到办法把血供重新接上。问题在于，血管究竟是怎么绕开这条被公认为“不可或缺”的信号通路的，一直缺乏清晰的细胞层面答案。

最近，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Venousization enables angiogenesis in the absence of VEGFR signalling”的研究报告中，来自西班牙国家心血管研究中心等机构的科学家们通过研究发现，内皮细胞即便完全失去VEGFR2，也能存活、增殖，并参与构建血管网络。它们靠的不是硬扛，而是“改换门庭”—逐步获得静脉内皮细胞的特征，走上一条不依赖VEGF的替代生长路线。

VEGF配体与VEGFR2长期以来被视为内皮细胞分化、增殖、出芽和存活的必要条件。在发育中的胚胎或组织里，如果所有细胞的VEGF–VEGFR2信号都受损，血管根本无法形成。正因如此，阻断这条通路才成为抗癌、促伤口愈合和治疗缺血性疾病的重要策略。但“所有细胞同时缺失”和“部分细胞缺失”是两回事。研究人员利用iFlpMosaics和iSuRe–HadCre技术，在胚胎期和出生后全程诱导并追踪缺乏VEGFR2的内皮细胞，制造出野生型细胞与Vegfr2敲除细胞并存的“嵌合体”，从而得以观察两类细胞在同一环境中的竞争与行为差异。研究者解释道，这让他们能全程比较两种细胞群在胚胎发育和出生后的表现。

结果呈现出明显的阶段性和器官差异性，在大多数组织中，Vegfr2敲除细胞无法参与第一波血管出芽—这一过程高度依赖VEGF，天然有利于野生型细胞的生长和动员。但故事并未到此结束。正因为这些细胞对VEGF“无感”，它们反而在静脉中逐渐占据优势，成为后续几波不依赖VEGF的血管新生中持续的内皮细胞来源。换言之，第一轮出局，后面几轮却悄悄上了位。器官之间的反应也差别显著：脑血管对VEGFR2缺失表现出很强的抵抗力，而心脏、肾脏和肝脏的内皮细胞则更为敏感，存活和增殖明显受损。

该研究最引人注目的发现，是这些缺失VEGFR2的内皮细胞会逐步获得静脉内皮细胞的基因特征，研究人员称之为“静脉化”。正是这种细胞身份的转变，让它们在缺乏VEGFR2信号的情况下仍能存活和扩张。与此同时，另外两个同家族受体VEGFR1和VEGFR3也参与了补偿：它们帮助维持部分内皮细胞的存活与迁移，与静脉化程序并行发挥作用。对比急性和长期缺失VEGFR2的内皮细胞单细胞RNA测序结果，研究人员识别出适应和抵抗VEGF信号丢失的共同机制与器官特异性机制，其中包括显著的静脉化以及VEGFR1和VEGFR3配体的上调。补偿并非万能：在毛细血管内皮细胞中，VEGFR1只能部分弥补VEGFR2的缺失；在动脉内皮细胞中，则只有VEGFR3能起补偿作用；而同时敲除三个VEGF受体，也并未损害静脉的生长。更关键的是，敲除静脉发育的主调控因子NR2F2（又称COUP-TFII）后，Vegfr2敲除细胞的扩张受到显著抑制—这进一步坐实了静脉化在这套适应机制中的核心地位。

相关研究结果动摇了“VEGF–VEGFR2对血管新生永远必不可少”这一长期观点，并把“静脉化”明确为血管在VEGF信号丢失时适应与抵抗的机制。对于临床而言，这有助于解释肿瘤为何会对抗血管生成治疗产生耐药：单堵VEGF–VEGFR2一条路，血管可以绕道静脉化并借助VEGFR1、VEGFR3等补偿通路继续生长。

研究人员表示，仅靶向VEGF–VEGFR2信号可能不足以获得持久疗效，而识别并联合阻断这些补偿通路或许是提高抗血管生成治疗效果、减少耐药的一条现实思路。血管的适应能力远比想象中顽强，而认清它“改换门庭”的路数正是想办法堵住后门的第一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Garcia-Gonzalez, I., Rocha, S.F., Oliveira, F.V. et al. Venousization enables angiogenesis in the absence of VEGFR signalling. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-11224-w

靜脈化使血管能在缺乏 VEGFR 信號的情況下生成

此研究由西班牙國家心血管研究中心（CNIC）的 Rui Benedito 教授團隊與國際多個研究機構共同完成，其核心發現顛覆了過去血管生物學視為「鐵律」的傳統認知，證實血管在被切斷主要的 VEGF–VEGFR2 通路後，仍能透過細胞重編程的「靜脈化」機制另闢蹊徑繼續生長。 [1, 2, 3]

以下為該論文的核心亮點與臨床意義摘要：

1. 突破傳統血管生成鐵律

長期以來，醫學界普遍認為 VEGF–VEGFR2 信號通路 是新生血管（血管生成，Angiogenesis）不可或缺的核心驅動力。臨床上主流的抗血管生成抗體（如貝伐珠單抗，Bevacizumab），便是透過阻斷此通路來抑制腫瘤的血管生長、試圖「餓死」腫瘤。然而，許多患者在接受這類治療一段時間後，腫瘤往往會產生抗藥性並再度惡化。 [1, 2]

2. 發現適應機制：「血管靜脈化」

研究人員運用多色遺傳嵌合體追蹤技術（iFlpMosaics 與 iSuRe–HadCre），在小鼠模型中觀察完全缺失 VEGFR2 受體的血管內皮細胞（ECs）。 [1]

• 細胞身分轉變：研究發現，失去 VEGFR2 信號的內皮細胞並未死亡，而是高度適應並「改換门庭」，將自身的基因表達重編程，轉化為靜脈細胞的特徵。
• 靜脈調控的核心：研究指出，這種靜脈化的適應模式是由靜脈發育的主調控因子 NR2F2（又稱 COUP-TFII）所驅動。當敲除 NR2F2 後，這些突變細胞的擴張便會受到顯著抑制。
• 多通路補償機制：在靜脈化的過程中，血管內皮細胞會上調 VEGFR1（在毛細血管中）和 VEGFR3（在動脈中）等補償通路，繞過原本被堵死的 VEGFR2 通路繼續增殖並形成血管。 [1, 2]

3. 重大臨床啟示與未來應用

這項發現完美地解釋了為什麼腫瘤會對抗 VEGF 藥物產生耐藥性。單獨阻斷 VEGF-VEGFR2 這一條路，並不足以持久地遏止血管生長，因為內皮細胞會藉由「靜脈化」與其他替代受體重新繞道生長。 [1, 2]

• Nature 論文原文連結
• 未來研究方向：此研究提示醫學界，僅靶向單一信號通路可能無法達到持久療效。未來的次世代抗血管生成療法，勢必要考慮研發聯合阻斷這些靜脈化補償通路的複合式藥物，才能更有力地阻斷腫瘤惡化並克服耐藥性問題。 [1]

這項研究對腫瘤耐藥性提供了全新的解釋。